Wat betekent de Amerikaanse droom de dag van vandaag? Voor Niko Bellic, net van de boot uit Europa, is het de hoop dat hij zijn verleden kan ontlopen. Voor zijn neef, Roman, is het de visie dat zij samen geluk kunnen vinden in Liberty City, de poort naar het land van kansen.
Terwijl ze in de schulden terechtkomen en in het criminele milieu getrokken worden door een reeks oplichters, dieven en sociopaten, ontdekken ze dat de realiteit sterk verschillend is van de droom in een stad die geld en status aanbidt. Liberty City biedt de hemel voor zij die aan die criteria voldoen, maar is een levende nachtmerrie voor de minder gelukkigen.